Nel 1914 il pediatra tedesco Albert Niemann descrisse un bambino ebreo con danni al cervello e al sistema nervoso. Successivamente, nel 1927, Ludwig Pick studiò i tessuti di alcuni bambini deceduti e fornì l'evidenza di una nuova tesaurismosi, diversa da quelle fino ad allora descritte. Oggi con la dizione «Malattia di Niemann-Pick» (MNP) è indicato un gruppo di patologie genetiche del metabolismo, caratterizzate da tesaurismo lipidico e da eredità autosomica recessiva. Fu Alan Crocker, nel 1958, il primo a proporre una classificazione di questa serie di disordini metabolici sulla base degli aspetti biochimici e clinici (1). I tipi Ae B della malattia di Niemann-Pick (MNP-Aie MNP-B) sono dovuti ad un deficit di attività di sfingomielinasi acida (A-SMasi), un enzima lisosomiale codificato dai gene SMPD1(sphingomyelin phosphodiesterase) localizzato sul cromosoma 11(11p15.1¬p15.4). Il difetto enzimatico determina un accumulo patologico di sfingomielina (SM) e di altri. in particolare all'interno delle cellule del sistema reticolo-endoteliale (RES, Reticulo-Endothelial System), il quale comprende milza, linfonodi, midollo osseo, timo e fagociti mnononucleati, e che, insieme a fegato e polmoni, risulta maggiormente colpito dalla malattia. La deposizione progressiva di sfingomielina nelle cellule del RIES determina le manifestazioni sistemiche, compreso l'interessamento polmonare progressivo in alcuni pazienti; quando la deposizione riguarda anche le cellule del sistema nervoso centrale, essa determina il decorso neurodegenerativo osservato nel tipo A. Studi di genetica molecolare dimostrano che entrambe le forme dipendono da mutazioni alleliche nell'ambito del gene SMPD1; fino ad oggi sono state descritte circa cento diverse nutazioni. La malattia di Niemann-Piek di tipo C (M NP-C) è una forma neuropatica cronica ed è distinta dal punito di vista clinico, biochimico e molecolare dai tipi A e B (sfingolipidosi primitive), con i quali è stata tradizionalmente raggruppata. In circa il 95% dei casi, il difetto molecolare primitivo risiede nel gene NPCI (cromosoma 18g11, 57 Kb, 25 esoni); nel restante 5%. dei casi sono state identificate mutazioni in un secondo gene, denominato NPC2 o HE1 (cromosoma 14q23.3, 13,5 Kb, 5 esoni). Le proteine NPC1 e NPC2 sembrano interagire a. livello del sistema endolisosomiale per facilitare il trasporto intracellulare del colesterolo e. di altre molecole. Ognuna di queste mutazioni provoca una lesione cellulare caratteristica che consiste in un'anomalia del trasporto intracellulare del colesterolo esogeno (LDL), con accumulo lisosomiale di colesterolo non esterificato e ritardo nell'innesco delle reazioni per il mantenimento dell'omeostasi del colesterolo stesso, e del metabolismo lipidico in generale. TI colesterolo non esterificato, la sfingomielina, i fosfolipidi e i glicolipidi sono accumulati in eccesso nel fegato, nella milza e nel sistema nervoso centrale, soprattutto a livello del cervelletto, il principale organo bersaglio della malattia. I sintomi principali sono 1' epatosplenomegalia e la neurodegenerazione progressiva che comporta disfunzioni motorie, decadimento cognitivo, quadri psichiatrici. La MNP-C è suddivisa in 3 sottogruppi clinici secondo l'età d'insorgenza e il relativo fenotipo: infantile grave, infantile ad insorgenza tardiva, giovanile e adulta.

La malattia di Niemann-Pick: aspetti genetici, biochimici, clinici e psicologici

PALMA, FULVIO;SCHIRONE, TIZIANA
2008-01-01

Abstract

Nel 1914 il pediatra tedesco Albert Niemann descrisse un bambino ebreo con danni al cervello e al sistema nervoso. Successivamente, nel 1927, Ludwig Pick studiò i tessuti di alcuni bambini deceduti e fornì l'evidenza di una nuova tesaurismosi, diversa da quelle fino ad allora descritte. Oggi con la dizione «Malattia di Niemann-Pick» (MNP) è indicato un gruppo di patologie genetiche del metabolismo, caratterizzate da tesaurismo lipidico e da eredità autosomica recessiva. Fu Alan Crocker, nel 1958, il primo a proporre una classificazione di questa serie di disordini metabolici sulla base degli aspetti biochimici e clinici (1). I tipi Ae B della malattia di Niemann-Pick (MNP-Aie MNP-B) sono dovuti ad un deficit di attività di sfingomielinasi acida (A-SMasi), un enzima lisosomiale codificato dai gene SMPD1(sphingomyelin phosphodiesterase) localizzato sul cromosoma 11(11p15.1¬p15.4). Il difetto enzimatico determina un accumulo patologico di sfingomielina (SM) e di altri. in particolare all'interno delle cellule del sistema reticolo-endoteliale (RES, Reticulo-Endothelial System), il quale comprende milza, linfonodi, midollo osseo, timo e fagociti mnononucleati, e che, insieme a fegato e polmoni, risulta maggiormente colpito dalla malattia. La deposizione progressiva di sfingomielina nelle cellule del RIES determina le manifestazioni sistemiche, compreso l'interessamento polmonare progressivo in alcuni pazienti; quando la deposizione riguarda anche le cellule del sistema nervoso centrale, essa determina il decorso neurodegenerativo osservato nel tipo A. Studi di genetica molecolare dimostrano che entrambe le forme dipendono da mutazioni alleliche nell'ambito del gene SMPD1; fino ad oggi sono state descritte circa cento diverse nutazioni. La malattia di Niemann-Piek di tipo C (M NP-C) è una forma neuropatica cronica ed è distinta dal punito di vista clinico, biochimico e molecolare dai tipi A e B (sfingolipidosi primitive), con i quali è stata tradizionalmente raggruppata. In circa il 95% dei casi, il difetto molecolare primitivo risiede nel gene NPCI (cromosoma 18g11, 57 Kb, 25 esoni); nel restante 5%. dei casi sono state identificate mutazioni in un secondo gene, denominato NPC2 o HE1 (cromosoma 14q23.3, 13,5 Kb, 5 esoni). Le proteine NPC1 e NPC2 sembrano interagire a. livello del sistema endolisosomiale per facilitare il trasporto intracellulare del colesterolo e. di altre molecole. Ognuna di queste mutazioni provoca una lesione cellulare caratteristica che consiste in un'anomalia del trasporto intracellulare del colesterolo esogeno (LDL), con accumulo lisosomiale di colesterolo non esterificato e ritardo nell'innesco delle reazioni per il mantenimento dell'omeostasi del colesterolo stesso, e del metabolismo lipidico in generale. TI colesterolo non esterificato, la sfingomielina, i fosfolipidi e i glicolipidi sono accumulati in eccesso nel fegato, nella milza e nel sistema nervoso centrale, soprattutto a livello del cervelletto, il principale organo bersaglio della malattia. I sintomi principali sono 1' epatosplenomegalia e la neurodegenerazione progressiva che comporta disfunzioni motorie, decadimento cognitivo, quadri psichiatrici. La MNP-C è suddivisa in 3 sottogruppi clinici secondo l'età d'insorgenza e il relativo fenotipo: infantile grave, infantile ad insorgenza tardiva, giovanile e adulta.
9788889209837
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11576/1891261
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